Okres Prachatice se nachází v jihozápadní části Jihočeského kraje. Západní část okresu sousedí s okresem Klatovy (Plzeňský kraj), severní část s okresem Strakonice. Na východní straně má společnou hranici s okresem České Budějovice, na jihovýchodě pak s okresem Český Krumlov. Na jihu sousedí okres v oblasti Nové Pece a Třístoličníku krátkou hranicí s Rakouskem a na jihozápadě tvoří hřebeny Šumavy přirozenou hranici se Spolkovou republikou Německo. Svou rozlohou 1 375 km2 se řadí okres Prachatice na čtvrté místo v rámci okresů Jihočeského kraje.
Větší část okresu tvoří podhorská vrchovina, která v pohraniční oblasti přechází v horské pásmo Šumavy. Převážná část okresu se nachází v nadmořské výšce 600 - 800 m.